Storia della poliomelite e la sua profilassi

La Poliomielite, detta anche paralisi infantile o malattia di Heine-Medin, deriva il suo nome dalle parole greche poliòs (grigio) e myelòs (midollo) perché la malattia colpisce le corna anteriori del midollo spinale aggredite dal virus poliomielitico appartenente alla famiglia degli Enterovirus; ne consegue paralisi flaccida con atrofia muscolare e possibile paralisi respiratoria.
Le deformazioni ossee osservate in reperti scheletrici databili al 3700 a.C. (Dowling,1978), confermerebbero con buona approssimazione che la poliomielite sia esistita fin dai tempi più antichi.
Una stele egizia della XVIII dinastia (Gliptoteca Carlsberg di Copenaghen), databile tra il 1580 e il 1350 a. C., raffigurante un personaggio identificato nel sacerdote Rouma, che si appoggia a un bastone ed ha la gamba dx atrofica e accorciata con il piede in posizione equina, tipico esito della poliomielite (Hamburger, 1910), avvalora decisamente questa diffusa opinione.

Alcune pagine del “Corpus ippocraticum” fanno pensare che in epoca greco-romana tale malattia avesse carattere endemico.
Tuttavia è necessario attendere il XVIII secolo prima di avere la prima descrizione clinica della “paralisi infantile” e la si deve al pediatra inglese Underwood1. Ma mentre Underwood parla di una semplice ”debolezza degli arti inferiori”, l’italiano G. B. Monteggia2 descrive una vera e propria “paralisi e atrofia”.

Dalla fine del Settecento la malattia assunse un carattere epidemico fino ad allora sconosciuto e a carattere sempre più ingravescente a partire dalla seconda metà dell’Ottocento: nello stesso tempo la poliomielite diventò sempre meno una malattia infantile colpendo anche adolescenti e adulti, fenomeno legato al generale miglioramento delle condizioni di vita che comportò una diminuita probabilità di contrarre l’infezione nella primissima infanzia3.
Questo fatto, che viene definito ”paradosso poliomielite”, ha una sua ragione di essere. Infatti, prima del XIX secolo, i poliovirus erano endemici e infettavano la maggior parte dei neonati, quando ancora anticorpi materni bloccavano o mitigavano il decorso della malattia perchè la circolazione del virus teneva alto il tasso anticorpale delle madri. Con l’inizio dell’industrializzazione le migliori condizioni igieniche e sociali portarono ad un progressivo innalzamento dell’età al primo contatto con i tre ceppi del virus, causando epidemie progressivamente più importanti. (F. Schumacher).
La prima descrizione di un’epidemia di poliomielite fu fatta dall’inglese Badham nel 1836 per i numerosi casi verificatisi vicino a Sheffield tra il 1834 e il 1835, ma senza che egli ne sospettasse la natura contagiosa. Nel 1840 il tedesco Jacob von Heine descrisse un’analoga epidemia in Germania e fece anche la diagnosi differenziale tra la paralisi flaccida da poliomielite e la paralisi spastica di Little.
Charcot, nel 1870, per primo affermò che il danno della paralisi acuta spinale dell’infanzia era localizzabile primitivamente nelle cellule nervose delle corna anteriori del midollo spinale, inquadrando nosologicamente la malattia tra le mieliti.
Al X Congresso medico internazionale di Berlino del 1890 lo svedese Medin presentò i dati dell’epidemicità della malattia con la documentazione di 44 casi diagnosticati a Stoccolma, descrivendo anche le forme abortive che avevano un ruolo importante nella diffusione della malattia.

E’ sorprendente dover constatare che fino a tutto il XIX secolo la poliomielite non fosse ancora classificata fra le malattie sicuramente infettive, malgrado la sua epidemicità.
Solo nel 1905 Wickman, in occasione di un’epidemia avvenuta in Scandinavia tra il 1903 e il 1906, riconobbe e affermò per primo il carattere infettivo della malattia, l’esistenza di portatori sani e la possibilità che questi potessero diffondere l’infezione. Altre epidemie si erano verificate in Germania nel 1898, in Australia nel 1895, negli USA nel 1896, 1897, 1901, con un crescendo impressionante. A causa dell’elevato numero dei portatori sani le misure generali di igiene non si erano dimostrate sufficienti a controllare la malattia.
Ma intanto la ricerca scientifica compiva ulteriori passi in avanti.
Dal 1909 al 1911 Landsteiner e Levaditi dimostrarono che l’agente eziologico della poliomielite era un’entità ultrafiltrabile come gli agenti del vaiolo e della rabbia. Inoculando per via nasale alla scimmia (Macacus rhesus) sangue infetto, essi riprodussero la malattia che assunse un decorso simile a quello dell’uomo, concludendo per la sua natura virale.
Negli anni ’10 e ’20 si era studiato molto l’uso del siero di scimmie infettate e di convalescenti nella terapia della malattia, ma senza risultati apprezzabili. Era comunque maturata la constatazione che l’infezione quando si concludeva in modo favorevole “quoad vitam” era seguita da un’immunità di lunga durata perché in successive epidemie quei pazienti non si ammalavano più.
Esperimenti condotti su scimmie confermarono questa convinzione.
L’unica via da seguire era perciò quella della immunizzazione attiva attraverso un vaccino.

Il primo tentativo di ottenere un vaccino fu compiuto in Danimarca da Thomsen nel 1913-14, seguito da Flexner, Amoss e Levaditi che avevano cercato di inattivare il virus al calore o chimicamente, ma senza risultati soddisfacenti.
Le forti epidemie che colpivano gli USA e le forti spese per la ricerca,verso gli anni ‘30, spostarono i principali centri di studio negli Stati Uniti, dove, anche per una maggiore sensibilizzazione dovuta al fatto che lo stesso presidente D. Roosvelt ne era stato colpito, fu fondato, nel 1937, il National Foundation for Infantile Paralysis, finalizzato alla ricerca di un vaccino antipoliomielitico.
Un forte impegno filantropico e finanziario si ebbe anche in Svezia con la nascita di Fondazioni o con l’elargizione di somme come fece Re Gustavo V di Svezia.
Nel 1931 Maurice Brodie e William H. Park, del New York City Health Department immunizzarono prima le scimmie di laboratorio con un vaccino inattivato con la formalina; successivamente vaccinarono con questo stesso vaccino un gruppo di bambini dimostrando che dopo due dosi nel loro sangue comparivano anticorpi capaci di neutralizzare l’azione del virus e, alla fine della loro sperimentazione, arrivarono a vaccinarne 3000.
Contemporaneamente John Kolmer della Temple University di Filadelfia usò un vaccino vivo e attenuato in alcune migliaia di bambini, derisoriamente chiamato in seguito “una vera pozione stregata”.

Il risultato nel breve termine fu che si ebbero diversi episodi di poliomielite in ambedue i casi, senza che venisse conferito ai vaccinati un barlume di risposta immunitaria. Di conseguenza i due vaccini proposti furono bocciati dalle commissioni internazionali.
Lo scalpore fu tale e la delusione dei due ricercatori talmente forte che Brodie arrivò a suicidarsi.
Oltre dieci anni dopo la memoria di quei fallimenti continuava a provocare un diffuso senso di preoccupazione attorno al problema della sicurezza del polio-vaccino.
Tuttavia queste preoccupazioni cominciarono a temperarsi attorno ai primi anni ’50, quando gli scienziati fecero considerevoli progressi sulla alla produzione di un vaccino sicuro ed efficace.

Nel 1941 Sabin e Ward avevano precisato le modalità di penetrazione del virus nell’organismo dimostrando la sua presenza nel tubo digerente e nello stesso anno Howe e Bodian avevano confermato tale affermazione riuscendo a trasmettere la malattia allo scimpanzè per via orale.
Verso la fine degli anni ’40 diversi gruppi di ricercatori identificarono, indipendentemente l’uno dall’altro, tre distinti tipi di poliovirus (Brunhilde, Lansing, Leon), una distinzione microbiologica essenziale per lo sviluppo di un efficace vaccino.
Ad Harvard, inoltre, John Enders, Frederick Robbins e Thomas Weller, svilupparono un metodo per coltivare i poliovirus in tessuti diversi da quello nervoso, usando una coltura di tessuto di rene di scimmia; un’originale conquista che meritò loro il Premio Nobel per la medicina del 1954.
Le colture ottenute in precedenza, infatti, erano realizzate su tessuto nervoso e i vaccini preparati da queste colture, contenendo particelle di quel tessuto, causavano gravi reazioni allergiche nell’organismo.
La National Foundation for Infantile Paralysis4 sovvenzionò dal 1950 Jonas Edward Salk, professore di virologia nell’Università di Pittsburg, per condurre ulteriori ricerche sul vaccino antipoliomielitico, ricerche che portarono al primo efficace risultato.
Salk riuscì a realizzare un vaccino efficace per i tre tipi di virus identificati da Enders e al., vaccino non tossico, inattivato al formolo, utilizzando cellule renali di scimmia come mezzo di coltura del virus e un’emulsione di olio minerale.
All’inizio del 1953 Salk diede inizio ad una intensa campagna sperimentale del suo vaccino e il 26 aprile 1954 poté somministrarne la prima dose ad un bambino di sei anni, di nome Rody Kerr, di Mc Lean, nello Stato della Virginia.
A partire dal 1954 il vaccino Salk fu iniettato per via intramuscolare negli USA a più di 400.000 bambini rivelandosi sicuro e efficace5.
Il risultato fu che dal 1954 al 1961 si ebbe negli USA una riduzione della malattia dell’87,4%.

1  Underwood, M., Treatise on the diseases of children with direction for the managementof infants from their birth. London, 1784. (Trad. Ital. Venezia, 1794)
2  In “ Istituzioni chirurgiche”, Milano, 1813
3  Medin, Scandinavia, 1895: poco più del 3% di soggetti colpiti oltre i 3 anni di età.
Wickman, Scandinvia, 1905 oltre il 60% di colpiti sopra i 6 anni di vita.
4 Questa Fondazione formò un Comitato per la vaccinazione antipoliomielitica di cui fecero parte anche Salk e Sabin.
5 Altri due vaccini inattivati furono realizzati in Francia da Lépine e in Svezia da S.Gard nel 1955.

I limiti del vaccino antipoliomielitico Salk
Questi dipendono dal fatto che il vaccino non sortisce un effetto “ecologico” sulla persistenza del virus nell’ambiente e sulla sua circolazione, ma serve solo a proteggere una persona o una categoria di persone.
In Italia, che, peraltro, non era tra i paesi maggiormente colpiti dall’infezione, il vaccino Salk fu introdotto per la prima volta nel 1958.

E’ interessante ai fini storici e per dovere di cronaca, anche per documentare quanto il cammino della scienza sia accidentato e non privo di tranelli, riferire un caso accaduto negli USA a proposito della produzione industriale del vaccino Salk e la sua immissione sul mercato della sanità pubblica. Ma anche questi episodi fanno parte del progresso della Medicina e alla fine è sempre il rigore scientifico che trionfa. Si tratta dell’incidente Cutter.

Incidente Cutter
Dopo il trial del vaccino Salk compiuto su 1,8 milioni di bambini che erano stati inoculati con i vaccini prodotti dalle case farmaceutiche Eli-Lilly e Parke Davis, oppure trattati con placebo o non trattati ma solo sottoposti a osservazione, il 12 aprile 1955 il vaccino Salk fu dichiarato sicuro ed efficace.
Subito dopo la licenza per la sua produzione fu concessa alle case farmaceutiche Eli Lilly, Parke-Davis, Wyeth, Pitman Moore, Cutter.
Il 26 aprile, appena due settimane dopo la distribuzione del vaccino, il direttore del Laboratory of Biologic Control, William Workman, ricevette la comunicazione che cinque bambini in California erano rimasti paralizzati dopo avere ricevuto il vaccino antipoliomielitico Salk.
In ciascun caso la paralisi si era verificata nel braccio che era stato inoculato e in ciascun caso il vaccino era stato prodotto dai Laboratori Cutter. Il vaccino Cutter fu immediatamente ritirato, ma 380 dosi erano già state somministrate.
L’Epidemic Intelligence Service of the Communicable Diseases Center (un precursore del Center for Diseases Control and Prevention) fu interpellato perché indagasse sul rapporto di causalità fra paralisi e somministrazione del vaccino.
Gli scienziati dell’agenzia scoprirono che due lotti della produzione fatta nei Laboratori Cutter, corrispondenti a 120 dosi, contenevano polio-virus vivi.
Fra i bambini che avevano ricevuto il vaccino da questi lotti si svilupparono 40 casi di polio abortiva, caratterizzata da mal di testa, rigidità nucale, febbre e debolezza muscolare; 50 bambini restarono permanentemente paralizzati e 5 persero la vita.
Questo rappresentò uno dei peggiori disastri farmacologici degli Stati Uniti.
Successivi studi permisero di scoprire che frammenti di cellule contenuti nel vaccino Cutter avevano ostacolato un’adeguata esposizione delle particelle virali alla formaldeide.
I requisiti federali per la produzione del vaccino furono severamente rivisti e tra il 1955 e il 1962 un totale di 400 milioni di dosi di vaccino antipolio inattivato, sicuro, furono distribuite negli USA e l’incidenza della polio poté diminuire drammaticamente.

Il vaccino inattivato iniettabile Salk, pur conferendo un’immunità individuale, non impediva al virus di continuare a persistere nell’ambiente e a essere trasmesso con le feci dai portatori sani, questo perché, data la natura del vaccino, non c’era nessuna possibilità che un virus ucciso e iniettato potesse andare a competere a livello ambientale col virus selvaggio.
Per questo motivo continuarono le ricerche per la messa a punto di un vaccino orale costituito da virus vivi e attenuati che, riproducendosi nell’intestino dei soggetti vaccinati, avrebbe fornito loro un elevato numero di anticorpi contro l’infezione e, nello stesso tempo, avrebbe consentito una profilassi a livello ecologico attraverso la diffusione nell’ambiente del virus “ benigno”. Koprowski, Sabin e Cox, in modo indipendente l’uno dall’altro, approfondirono le loro ricerche al fine di ottenere un vaccino sicuro6.
Già nel 1951 Hilary Koprowski, che negli anni ’40 aveva lavorato per la casa farmaceutica Lederle, aveva annunciato di avere ottenuto un virus altamente attenuato somministrabile per via orale, capace di moltiplicarsi a livello intestinale e di indurre una protezione verso l’infezione stessa.
Lo stesso successo aveva ottenuto Cox.
Albert Bruce Sabin, polacco naturalizzato statunitense, direttore del Children’s Hospital Research Foundation dell’Università di Cincinnati, nel 1955 riuscì a sua volta nell’intento7, ottenendo un vaccino orale capace di spiazzare i virus patogeni sostituendosi ad essi. Egli iniziò a dimostrare l’efficacia della campagna di vaccinazione di massa con il vaccino orale nel Chiapas, in Messico, ma dette il ceppo anche ai virologi di Leningrado per consentire all’Unione Sovietica di avviare un suo ampio studio sul vaccino antipoliomielitico. Facendo parte del Comitato di esperti che l’OMS istituì nel 1957 allo scopo di caldeggiare i vaccini vivi attenuati, Sabin ebbe il buon gioco nel far accettare il suo vaccino orale, ma ebbe comunque il merito di non volerlo brevettare per non lucrare sulle sofferenze dell’umanità.
Il vaccino antipoliomieltico Sabin cominciò ad essere preparato negli USA dal 1961, quando ormai era una realtà nota nel mondo, ma bisognerà attendere il 1964 per giungere in quel Paese alla vaccinazione di massa con questo tipo di vaccino.
Nel 1980 il Brasile lanciò una originale strategia di lotta alla poliomielite con le “giornate di vaccinazione” in due periodi dell’anno raggiungendo una rapida disseminazione del virus vaccinale nell’ambiente ottenendo un rapido aumento del livello di immunizzazione nella popolazione e una caduta verticale dei casi di poliomielite. L’adozione di questa strategia nel resto dell’America Latina permise di contare l’ultimo caso di malattia in Perù nel 1991.
In Italia il vaccino Sabin venne adottato nella primavera del 1964, quando ebbe inizio una campagna di vaccinazione di massa su bambini di 4 mesi e sei anni. L’effetto fu veramente impressionante, perché già nel II semestre dello stesso anno i casi dichiarati di poliomielite in Italia furono 212 contro i 1800 e i 2300 dello stesso periodo degli anni precedenti.
A causa della diversa adesione alla campagna vaccinale che si ebbe al Sud rispetto al Nord del Paese, con un’incidenza di infezioni poliomielitiche tre volte superiore al Sud rispetto al Nord nel triennio 1966-68, con legge 4 febbraio 1967 e 25 maggio 1967, il Ministero della Sanità italiano rese obbligatoria la vaccinazione nel primo anno di vita e la rivaccinazione nel terzo anno.
Nel 1995 focolai di poliomielite erano ancora presenti in India, Africa e Medio Oriente.
Le principali epidemie che hanno colpito Europa e USA negli ultimi anni sono quelle che hanno interessato le comunità Amish in Olanda e Nord America a causa del loro rifiuto di sottoporsi alla vaccinazione.
Va anche ricordato che durante il periodo da 1973 al 1984 negli USA si sono avuti 138 casi di poliomielite paralitica e che il 76% di questi casi era dovuto al vaccino orale Sabin. Ciò era la conseguenza della comparsa di ceppi mutanti tra la prole dei ceppi vaccinici somministrati oralmente e riproducentisi nell’intestino, ceppi mutanti che manifestavano evidentemente un rilevante aumento della loro virulenza, provocando gli stessi effetti del virus selvaggio. Nel 1982-83 tutti i 21 casi di poliomielite riscontrati negli USA sono stati addebitati al vaccino OPV. L’incidenza complessiva dei casi di paralisi poliomielitica conseguenti al vaccino è stata valutata di un caso su 2,6 milioni di dosi somministrate, mentre sale a 1 caso su 520.000 dosi somministrate il rischio associato alla prima vaccinazione e scende a un solo caso ogni 12,3 milioni di dosi successivamente somministrate.
E si è visto anche che la complicanza colpisce soprattutto soggetti immunocompromessi.
In Italia, dopo aver constatato che 9 dei 10 casi di paralisi conseguenti alla somministrazione di vaccino OPV negli anni ‘90 si erano verificati dopo la prima somministrazione, si modificò la schedula vaccinale introducendo per le prime due dosi il vaccino da virus ucciso tipo Salk (IPV), mantenendo l’OPV per le ultime due dosi. Ma già nel 2002 l’Italia, dichiarata Polio free dall’OMS insieme al resto dell’Europa Occidentale, abbandonava completamente il vaccino OPV per adottare l’immunizzazione di base con quattro somministrazioni di IPV.
Il problema della incapacità del vaccino IPV di svolgere un’azione immunogena a livello ecologico non dovrebbe potersi porre nelle popolazioni dei paesi sviluppati dove la morbilità per poliomielite è ormai ridotta a zero e dove la disseminazione dell’agente infettivo selvaggio è ormai assente.
Tuttavia, in conseguenza delle forti correnti migratorie dai paesi del Terzo Mondo, dove la polio è tutt’altro che eradicata, verso i paesi industrializzati, questi ultimi sono tenuti a mantenere un alto livello di sorveglianza epidemiologica allo scopo di identificare e bonificare immediatamente gli eventuali focolai di insorgenza della malattia, prestando attenzione, soprattutto, a tutti i casi di paralisi flaccida in soggetti di età pediatrica8, mantenendo, nello stesso tempo, elevato il livello di immunizzazione preventiva attraverso la vaccinazione.
Nei paesi in via di sviluppo, dove il problema sussiste, il vaccino OPV è ancora in uso.
Solo in caso di accensione di un focolaio epidemico, laddove ora viene usato il vaccino IPV, si imporrebbe nuovamente l’uso dell’OPV, del quale viene comunque conservata una scorta per le emergenze.

6 Nel 1957 il vaccino Koprowski fu usato in 250.000 casi nel Ruanda Burundi e nel Congo e quello di Cox in studi di campo nell’America Latina.
7 Koprowski e più tardi Cox svilupparono un vaccino orale che fu adottato dall’OMS  per i paesi più poveri dove era più difficoltoso praticare la vaccinazione intramuscolare Salk.
8 Diagnosi differenziale con: sindrome di Guillain-Barré, mielite trasversa, poliradicoloneurite, neurite traumatica, neurite neoplastica.
 

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25/6/2010

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